摘要：卡波姆是一種多用途的藥用輔料,具有化學性質穩定,無刺激性，無過敏性反應等優點。本文通過收集國內外資料，較為詳盡地介紹了卡波姆的性質，綜述了卡波姆在外用凝膠劑，生物粘附制劑，控緩釋制劑，口服蛋白類藥物制劑等藥劑領域中的主要應用。
關鍵詞：卡波姆；性能；藥物制劑；應用
卡波姆(carbomer)又名卡波普(carbopol)，化學名：交聯聚丙烯酸樹脂，簡稱CP，是一種由丙烯酸與丙烯基蔗糖或丙烯基季戊四醇交聯而成的高分子聚合物，我國2005版藥典已收載[1]?？ú吩谒巹┲兄饕米髟龀韯?、助懸劑、黏合劑、凝膠劑的基質和控緩釋制劑的骨架材料等?？ú肥且环N優良的新型藥用輔料，被廣泛應用于化妝品和藥品的研究生產中。
1.卡波姆的理化性質
卡波姆根據聚合時使用的材料和聚合度的不同形成多種藥用規格的產品，目前已知的有：Carbopol 910.934.934P.940.941.954.971P.974P.980.981以及Carbopol 1342.1382.2984.5984等?？ú返姆肿恿坷碚撋瞎烙?×105－4×106，其丙烯酸單體結構式為：-[-CH2-CH-COOH-]-n?？ú窞榘咨?，疏松狀粉末；具酸性、吸濕性和微有特殊臭味、靜電作用強，其平均粒徑為0.2μｍ，能溶于水、乙醇、甘油。常用濃度為0.1%～3.0%。由于其分子中含52％～68％的羧酸基團，因此具有一定的酸性，其水溶液應特別注意用堿中和后使用，以減少對皮膚、粘膜的刺激?？ú返闹泻蛣┛捎脷溲趸c、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、硼砂、氨基酸類、極性有機胺類如三乙醇胺。月桂胺和硬脂胺可在非極性系統中作中和劑。
卡波姆1%水分散體的pH為2.5~3.0，可用堿性物質中和，形成凝膠，羧基離子化。中和后的水凝膠在pH6~12時最粘稠，當pH<3或>12時，粘度下降，可用三乙醇胺、乙二胺、月桂胺、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等調節pH。強電解質及陽光均能降低凝膠粘度，可適當加入穩定劑如醇羥基化合物和螯合物等，溫度對粘度影響不大[2]。
卡波姆具有良好的凝膠性、粘和性、增稠性、乳化性、助懸性和成膜性，且化學性質穩定安全，無刺激性及過敏反應，在低壓下具有很好的可壓性，且與其他大多數輔料相容性好?？稍黾由锢枚?，并顯示出較好的體內外相關性?？芍瞥删吡慵夅尫潘俾实乃幬镏苿??？膳c堿性藥物形成可溶性凝膠型內鹽，使藥物緩慢釋放。鹽類電解質可使卡波姆凝膠的粘性下降，堿土金屬離子以及聚合物等均可與之結合成不溶性鹽，強酸也可使卡波姆失去粘性，在配伍時必須避免。
其缺點[2]:(1)吸濕性強，易結塊，保管時應注意防潮。(2)Carbopol干燥粉末和高濃度膠漿對眼、鼻及喉部有刺激，接觸后可用生理氯化鈉溶液沖洗。(3)非固體狀態無抑菌作用，但不支持細菌生長，故應加防腐劑。
2.在藥劑學方面的應用
Carbopol的主要功能是增稠、助懸、乳化等作用，在藥劑學上可作為成膠劑、粘合劑、包衣料、流變學改進劑(增濕劑、潤滑劑、助懸劑、穩定劑)等，應用廣泛，尤其在新的給藥系統具有更大的應用前景。
2.1在外用凝膠劑中的應用
凝膠劑不僅可以作為外用局部皮膚吸收的一種劑型，還在其它給藥途徑方面有所拓展。以卡波姆為材料制得的凝膠基質具有水溶性基質的特點，釋藥迅速、無油膩性、易于涂展、對皮膚及粘膜無刺激性，能與水溶液混合并能吸收組織滲出液，有利于分泌物的排除。與凡士林基質、乳膏基質相比，具有操作簡便，質量穩定，不需明火加熱等優點，尤其適合于易揮發、熱穩定性差、臨床小量急用藥物的配制。
2.1.1眼用凝膠劑：
許多眼用藥物吸收性較差，主要原因是因為流淚使藥物很快消除。延長藥物在角膜的滯留時間可增加藥物的吸收性和延長作用時間。一般滴眼液一滴約50～75 u 1。滴眼時，估計約有70％的藥液從眼溢出造成損失，若眨眼將有90％的藥液損失[3]?？ú房梢允沟窝垡涸谘壑杏休^長的滯留時間，用卡波姆可制得均勻透明的眼用凝膠，調節合適的PH值使其對眼無刺激。Bron證明0.2%卡波姆眼用制劑與1.4%聚乙烯醇眼用制劑比較，安全性相似，但給藥次數卻明顯減少[4]。彭向萍等[5]以0.05％卡波姆為基質制備黃芩滴眼劑，不溶性的黃芩苷在體系中被永久性包裹于骨架間隙中，可形成穩定的膠狀液體，增加了滴眼液的黏度，可延長藥物的眼局部滯留時間而增加吸收，穩定性考察表明樣品在9個月內穩定，刺激性實驗證明家兔左右眼均無異常反應，并對結膜炎、角膜炎等50例患者進行治療，結果表明該黃芩滴眼劑治療結膜炎、角膜炎等眼部疾患有較好效果，可應用于臨床。更昔洛韋(丙氧鳥苷GanCiClovir)，為第二代核苷類藥物，具有廣譜抗皰疹病毒活性,該藥口服生物利用度差，常規劑量對皰疹病毒引起的角膜炎效果差，而注射劑費用高。以卡波姆-940作增稠劑，制備成具有一定粘度的更昔洛韋滴眼液，可明顯提高藥物生物利用度[6]。
2.1.2皮膚用凝膠劑:
李勁鴻[7]以銀杏葉類提取物(EGB)為主藥，人參皂苷為輔藥，卡波姆940為基質，氮酮為促進劑，制成凝膠外用制劑，以凈螨座瘡膏為對照觀察其臨床療效。結果表明該制劑性質穩定，對皮膚無刺激性，復方銀杏凝膠治療組100例總有效率95％，凈螨座瘡膏對照組40例總有效率77.5％，治療組明顯優于對照組(P<0.01)。潘霖[8]等通過體外透皮采用改良的Franz擴散池法篩選不同凝膠劑基質，將撲熱息痛制成透皮吸收制劑，結果表明撲熱息痛三種基質的凝膠累計釋放量卡波姆凝膠>HPMC凝膠>CMC-Na凝膠。體外透皮符合零級動力學過程，穩態透皮速率卡波姆凝膠與HPMC凝膠相當，明顯高于CMC-Na凝膠。另外，用4種不同基質制備酮洛芬制劑，發現藥物從卡波姆凝膠劑中釋放最快，釋藥速率的大小依次為卡波姆凝膠>親水性軟膏>冷霜>白凡士林，提示卡波姆對藥物的透皮吸收有一定的促進作用,進一步的研究結果表明,酮洛芬經皮吸收與體外釋放結果具有良好相關性[9]
2.1.3口腔用凝膠劑:
甲硝唑是常規用于治療厭氧菌感染的藥物，為臨床治療牙周病的首選藥。王曉敏[10]等根據臨床需要，結合氧氟沙星及甲硝唑各自的優點，研制成稠度適宜，無油膩感，易于涂抹的復方凝膠制劑，該制劑用于牙齦炎、牙周炎、口腔黏膜潰瘍的治療，起效快，作用持久，使用方便。
2.1.4齒科用凝膠劑:
Kockisch等
[11]
以卡波姆974P制備的三氯生(triclosan)牙科糊劑呈零級釋放規律?？ú纺?/div>
膠基質具有良好的成膜性和粘和性，將含有甲醛、麝香草酚等脫敏藥物的蛋白質凝固劑加入
凝膠基質中，可使藥物在牙齒局部的停留時間延長，脫敏效果增強
[12]
。
2.2在生物粘附制劑中的應用
卡波姆具有生物粘附性是由于它能與粘膜糖蛋白相互作用，形成物理性連接，然后，與
糖蛋白寡糖鏈上的糖殘基形成氫鍵，產生較強的粘液凝膠網狀結構，使粘膜粘附系統保持較
長的粘附時間。其中卡波姆934的粘附性最強，以其為基質的生物粘附制劑在臨床中已有大
量應用，如常用的鼻用生物粘附劑、陰道用生物粘附劑、直腸生物粘附劑、口含或口服生物
粘附劑等。
2.2.1用于鼻腔的生物粘附制劑:
鼻用生物粘附制劑是利用卡波姆在鼻腔吸收部位的生物粘附作用，而延長藥物的作用時間、減少纖毛的清除。鼻腔給藥可針對口服和靜脈給藥不便或難以實施的特殊患者[13]。Najafabadi等[14]報道將胰島素制成卡波姆凝膠噴霧劑。兔體內研究表明，與靜脈注射方式比較，前者有明顯的降血糖作用，絕對生物利用度為20.6％。結果表明，卡波姆凝膠可促進胰島素在兔鼻腔內的吸收，因此可優先考慮鼻腔給藥方式。有報道[15]用卡波姆934P和普朗尼克F127作用生成一種聚合電解質(HMP)，其中卡波姆934P發揮生物粘附作用，所形成的共聚物在體溫條件下處于溶液-凝膠過渡態，用大鼠模型評價該共聚物清除的影響，結果發現它能顯著延長熒光標記物在大鼠鼻腔內的滯留時間，是卡波姆的5～8倍，是普朗尼克的3～6倍，這可能是因為普朗尼克的醚鍵與卡波姆的羧基形成氫鍵構成三維的網狀結構，使共聚物凝膠的切變力增大，凝膠強度增強所致。Ugwoke等[16]以卡波姆971P為輔料，研制阿撲嗎啡鼻腔粉霧劑，其持續性釋藥的研究表明，該劑型的生物利用度與皮下注射相當，且有緩釋作用。
2.2.2用于口含或口服生物粘附制劑:
張建軍等[17]以HPMC K4M和Carbopol 974P為生物粘附聚合物，加入碳酸氫鈉采用直接壓片法制備非洛地平口腔粘膜粘附片以雞嗉囊為模型測定其粘附力，采用改進的槳法測定粘附片的體外釋放行為，并測定了粘附片的表面pH值，對粘附片的體內粘附行為和刺激性進行了評價。結果表明粘附片的表面pH值為7．O1±0．1l，非洛地平從粘附片中以Super Case-Ⅱ機制釋放，表觀釋放速率常數k為3．3％h-1，粘附片與雞嗉囊接觸后產生的粘附力平均為l8l.35±31.08 g，經體內驗證與口腔粘附性較為合適，且對口腔粘膜刺激性較小。GuoJH[18]在制備鎮痛藥丁丙諾啡口腔控釋粘附貼片中選用934P作為粘附劑，其中的粘附作用產生于聚合物表面大分子鏈間的相互滲透，該貼劑老化3個月對粘著力幾乎無影響，在pH7的磷酸鹽緩沖液中24h釋藥75%，可維持粘附作用24h。為獲得良好的治療牙周炎效果Perioli等[19]以卡波姆940及羥乙基纖維素(HEC)制備了甲硝唑口腔黏附片，當兩者比例為1:1時，制品載藥量為20mg，在口腔內可緩慢釋放，12h檢出的藥物濃度高于最低抑菌濃度。胃腸道生物黏附制劑(gastrointestinal bioadhesive drug delivery system，GBDDS)是利用高分子材料與胃、腸(主要為小腸)黏膜之間的黏附作用延長藥物在胃腸道停留時間的口服劑型。黃靜琳等[20]制備了乙基纖維素(EC)-卡波姆934P(17:3)、載藥量為25％的甲硝唑微球，給予SD大鼠后顯示了良好的胃黏膜黏附性能，8h累積釋藥95.4％。另有研究采用放射性同位素99mTc標記卡波姆934，研究卡波姆934在犬消化道內的黏附性，γ射線閃爍掃描試驗表明卡波姆934在犬體內具有較好的黏附性[21]。
2.2.3用于陰道黏附制劑：
使用卡波姆934P制備陰道殺精子藥壬苯醇醚的粘膜粘附藥物轉運系統(AmDDS)，經實驗驗證增加卡波姆的用量可提高AmDDS與小羊陰道粘膜的粘蛋白—聚合物間的相互作用，從而增加粘附力，延長藥物釋放時間[22]。杜麗東[23]等以放線菌素D為主藥，卡波姆934(CP934)、羥丙基纖維素(HPC)、乳糖、酸堿產氣系統(碳酸氫鈉和枸櫞酸)為輔料，采用正交設計試驗制備了不同處方的放線菌素D陰道生物黏附片。得出最優處方為CP934：HPC=2：3，乳糖用量20%，酸堿產氣系統用量5%時，其生物黏附力和體外釋藥最佳。Pavelic等[24]用卡波姆974NF將甲硝唑脂質體和克霉唑脂質體制成凝膠治療陰道炎。體外試驗表明，這兩種含藥脂質體凝膠釋藥24h后，凝膠中分別約殘留50％甲硝唑和30％克霉唑。且穩定性試驗表明卡波姆974NF可維持兩種脂質體粒徑分布，表明生物黏附脂質體凝膠適于陰道疾病局部治療。
2.3在控、緩釋制劑中的應用
2.3.1固體制劑
控、緩釋制劑在藥物制劑中所占比例越來越大，它的發展除工藝外，主要依賴于所用輔料的發展?？ú肪哂袃仍谔赜械慕宦摻Y構，其良好的粘滯性和親水凝膠性使其具有較好的控緩釋作用。通常能使藥物呈零級或近似零級方式釋放，但藥物的溶解度、介質pH值等因素影響藥物的釋放[25]?？ú?carbomer)無論采用直接壓片法或者濕粒法技術均可引用。這類聚合物化學性質十分穩定，可與各種活性藥物以及其它輔料混合制成片劑，從而得到穩定而有效的產品。
卡波姆可作為控釋片劑的包衣材料。Muramatsu等用0.1%~2%卡波姆971P、934P、980對茶堿片芯進行包衣。結果，茶堿控釋片在pH1.2的溶出介質中為緩釋；在pH6.8的溶出介質中藥物速釋[26]。這是因為在酸性條件下，卡波姆溶脹的程度較??；而在堿性條件下，卡波姆包衣層更容易溶脹、溶蝕和脫落。彭海龍[27]等以卡波姆71G和HPMCK4M為親水性骨架材料，濕顆粒法壓片制備氫氯噻嗪緩釋片，通過測定藥物的體外釋放度，以一級方程的相關系數(r)，t30，t50和t75為指標進行處方篩選，最優處方的r，t30，t50和t75符合實驗要求，制備的緩釋片釋放曲線符合一級釋放方程?？ú?1G和HPMC是影響藥物釋放的主要因素，實驗發現少量(<2.0%)的卡波姆71G和HPMC聯合應用于緩釋片不但沒有阻滯藥物釋放，反而起到崩解作用，當卡波姆71G含量>6.0%時，聯合使用才能起到協同緩釋作用，其緩釋效果優于單用卡波姆71G或HPMC。徐剛鋒[28]等分別以諾氟沙星和鹽酸二甲雙胍為難溶性和易溶性模型藥物，以卡波姆971PNF和碳酸氫鈉為主要輔料制成胃內漂浮型緩釋片，轉籃法測定了漂浮片的釋放度并檢測其漂浮性能。結果表明，卡波姆971PNF含量在10%左右時，對諾氟沙星有明顯的緩釋作用，碳酸氫鈉對釋放速率有影響，隨著卡波姆971PNF含量的增加，諾氟沙星趨向于零級釋放；卡波姆971PNF含量在20%左右時，對鹽酸二甲雙胍有明顯的緩釋作用，碳酸氫鈉對釋放速率影響不明顯，其體外釋放行為符合Higuchi方程?？ú?71PNF及碳酸氫鈉均對漂浮性能有影響，而硬度對漂浮性能影響小。以卡波姆971PNF制備的胃內漂浮型緩釋片具有起漂快，漂浮時間長，緩釋效果好，制備工藝簡單等優點。
2.3.2注射劑
近年來，緩控釋注射給藥系統的發展吸引了許多藥學研究者的關注。該給藥系統可定點植入、局部釋藥、緩釋長效，并可減輕藥物不良反應，提高患者的依從性。Yoshikawa等[29]用卡波姆941修飾的環孢素脂質體對大鼠靜脈給藥，結果可見環孢素向脾和肝等器官的轉運量顯著提高，組織/血漿中環孢素濃度比為普通脂質體的2倍。心臟移植試驗中，用卡波姆修飾的脂質體組、普通脂質體組和對照溶液組大鼠平均存活時間分別為18.8、14.2和7.6d。依據Fick擴散第一定律推測，卡波姆修飾的脂質體黏度增大，藥物擴散速度減慢，藥物在體內的滯留時間延長，從而增強了藥物的靶向轉運及免疫抑制作用[30]。
2.4在口服蛋白多肽類藥物制劑中的應用
卡波姆應用于蛋白質類藥物，對其口服吸收亦起到了重要作用。據報道[31]，卡波姆能夠絡合Ca2+和Zn2+，而這2種離子分別是Typsin和CarboxypeptiseA的輔酶，從而酶的活性被抑制；而且卡波姆具有大量羧基，在腸道內釋放出質子，形成局部酸性，抑制了微生物蛋白酶的活性。由于卡波姆能夠絡合Ca2+，提高細胞膜通透性，從而促進藥物吸收。Luessen等根據卡波姆可抑制酶的蛋白水解活性，增大腸粘膜上皮通透性的特點，針對卡波姆934P及其鈉鹽的冷凍干燥物對肽類藥物布舍瑞林小腸吸收的影響作了研究，結果表明，含藥的卡波姆934P及其鈉鹽分散液能顯著提高布舍瑞林的腸吸收，使生物利用度分別提高19倍和6倍，其中，卡波姆934P的冷凍干燥鈉鹽作為多肽類藥物的載體，不僅有生物粘附性和抑制蛋白酶活性的作用，同時有吸水后只擴散、溶解，而不形成溶脹的凝膠層的特點，從而提高了藥物釋放的速率[32]。Bai等發現，卡波姆934P，971P和974P均可強烈抑制結腸中微生物對胰島素、降鈣素和胰島素樣生長因子1的蛋白水解活性。在生理鹽水中，1%和4%的卡波姆幾乎100%抑制胰蛋白酶和糜蛋白酶對胰島素的降解，但是在Tris緩沖液中，卡波姆幾乎無抑制作用。這是由于它通過酸化介質環境，以低于酶活性的理想pH值而產生抑制蛋白降解作用的[31]。另有報道，含卡波姆940的微乳可增加去氨加壓素、鮭魚降鈣素等腸內吸收，因為卡波姆包在乳滴周圍可以增加乳滴與腸壁粘膜的粘附時間，同時卡波姆的蛋白酶抑制作用和促進吸收作用也有利于藥物吸收[33-34]?？ú纷鳛榭诜鞍踪|類藥物的有效載體，對解決這類藥物口服生物利用度低的問題有重要意義。
2.5在透皮給藥制劑中的應用
Ocak[35]等人將硝酸異山梨酯(ISDN)用丙二醇溶解，再加入卡波姆934混勻，用氫氧化鈉中和，采用聚乙烯作為成膜材料，制成ISDN的膜控型透皮給藥系統(TTS)，該卡波姆凝膠型藥物儲庫的體外釋藥動力學符合Higuchi方程，可達釋放要求。李勇[36]等以卡波姆和聚丙烯酸鈉作為水性巴布劑基質，通過正交設計實驗，以內聚力、剝離強度作為考察指標，優化基質處方后，獲得了滿意效果。劉衛[37]等以醋酸曲安奈德(TAA)為模型藥物，以三棕櫚酸甘油酯為脂質材料制備醋酸曲安奈德固體脂質納米粒(SLN)卡波姆凝膠，考察其特性以及藥物經皮滲透性能。結果表明TAA-SLN卡波姆凝膠穩定性好，對藥物釋放具有緩控釋作用，能顯著促進藥物經皮滲透，有望成為新型經皮給藥制劑。
2.6在超聲診斷學中的應用
吉學勝等以卡波姆940作為制備耦合劑的主要原料基質，制成凝膠，用于超聲診斷，與醫用超聲耦合劑相比，具有圖象清晰、粘度適中、不易流動、便于操作等優點，且對探頭及皮膚均無損害，穩定性好[38]。
2.7在其它劑型上的應用
利用卡波姆能夠有效抑制結腸蛋白酶的活性，以及增加粘膜粘度等特點，已制成結腸定位給藥系統[39]?！吨袊t院制劑》規范收載的由濃氨溶液和薄荷腦組成的蟲咬水，雖然效果很好，但對正常皮膚有刺激性，嬰幼兒不宜使用，而且藥液在皮膚上易揮發，滯留時間短。胡茵等采用卡波姆作乳化劑和增稠劑制成O/W型的乳濁液，其黏滯度較大，涂在皮膚上可形成保護膜，增加了易揮發成分的穩定性，藥效可維持1小時以上，同時氨的刺激性嗅味及制劑對皮膚的刺激性均較溶液緩和。氫氧化鋁凝膠是醫院常用制劑，一般采用化學凝聚法配制，制法繁瑣費時費力。選用卡波姆為助懸劑，直接配制，成品不溶性微粒均勻細膩，重新分散性好，制備方便，質量穩定。有報道將卡波姆934P、羧甲基纖維素(CMC)、PVP、瓊脂、甘油、愈創木膠、油酸、丙二醇和蒸餾水以適當比例制成的栓劑基質，在常溫下不液化，不變形且所載藥物呈現出較好的擴散和吸收。另外，在顆粒劑中卡波姆還可作為粘合劑和味道掩蔽劑使用[32]。
3．結束語
Carbopol作為一種新型高分子材料和優良的藥用輔料，其規格型號多樣，并由于其特殊的結構和性質，可適應多種劑型的特點，在藥劑中有著廣泛的應用。本文敘述了Carbopol的一般理化性質，綜述了Carbopol在凝膠劑、生物黏附制劑、控緩釋制劑、蛋白多肽類藥物等制劑中的應用進展。但大部分劑型仍處于實驗室研究階段，且評價方法不夠全面。如目前多采用施加壓力法體外評價生物黏附制劑黏附性能，與體內條件有差異，還不能較為客觀的評價體內外相關性。另外，在我國以卡波姆為輔料制成的藥品制劑中，大部分還未進入臨床試驗階段，只有替硝唑及壬苯醇醚等少量品種上市，但是隨著人們的不斷重視和研究開發，Carbopol必將促進我國新輔料的應用和藥劑事業的快速發展。
